转自：药明康德

不蹧跶脂质（unsaturated lipids）在日常饮食中很常见，比如橄榄油中的主要脂肪酸——油酸，花生、葵花籽等坚果富含的脂肪酸，深海鱼类富含的ω-3脂肪酸等，都属于不蹧跶脂质。

“不蹧跶”指的是其中的碳原子含不蹧跶键（双键）。双键的存在让这类脂质在某些情况下更容易氧化，比如不错促进癌细胞在肿瘤微环境中脂质过氧化，从而教育癌细胞通过“铁归天”路线而归天。

而在肿瘤的转变经由中，一项刚刚发表于《细胞》（Cell）的新谋划发现，不蹧跶脂质（尤其是多不蹧跶脂肪酸）还有促进癌细胞转变性扩散的多重作用。

在这项新谋划中，西湖实验室邹贻龙课题组和王曦课题组配合，以卵巢癌远端转变为例，通过建树体内转变模子和CRISPR筛选实验，系统分析了肿瘤转变的代谢基础，深远揭示了不蹧跶脂质代谢通路在肿瘤转变中的隆起孝敬。

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谋划东谈主员先容，卵巢癌的远端侵袭至少存在三条不同的转变旅途：腹水转变、血脱手移和淋巴转变。这种“多管皆下”的转变形式给卵巢癌的灵验诊治带来了极大阻碍，亦然患者人命的最大按捺。

为了寻找高转变才气的癌细胞的流毒，通过大数据挖掘，谋划团队发现肿瘤细胞的远端转变才气可能与多种化合物的敏锐性联系。终点隆起的化合物包括细胞铁归天教育剂，如GPX4阻碍剂ML210、RSL3、ML162和SLC7A11阻碍剂Erastin（参见Zou Y et al. 2019 Nature Communications）。

谋划团队接下来进一步分析了卵巢癌患者的原发灶、腹水和转变瘤均折柳的原代细胞，发现比拟原发肿瘤细胞，转变性癌细胞对铁归天教育剂的敏锐性更高。与此同期，脂质组学分析放置裸露，转变瘤细胞含有更多的多不蹧跶脂质。这些振作指示，肿瘤细胞的脂质构成可能径直调控其转变才气。

▲肿瘤细胞的远端转变才气与铁归天教育剂的敏锐性关系，与肿瘤细胞的脂质构成关系（图片起原：谋划团队提供）

接下来，为了揭示脂质构成和代谢成分对卵巢癌转变模式与转变后果的调控作用，谋划东谈主员选择了一株具有极高转变才气和铁归天敏锐性的东谈主卵巢癌细胞系ES-2，通过多轮体内筛选，富集具有多旅途转变潜能的癌细胞克隆，最终得到了强转变才气的亚细胞系ES-2-MC2-Lung和ES-2-MC2-Hep。在小鼠腹腔内，ES-2-MC2-Hep可高效助长并远端转变到多个脏器。以此为模子，谋划东谈主员运用靶向代谢酶的CRISPR sgRNA文库进行了系统性地体内遗传筛选，界说了多个可能介导不同器官转变的代谢酶基因。随后把柄筛选放置，开展体内功能学实验进行考据。

▲通过体内迭代筛选建树高效的空洞模拟卵巢癌临床多种转变路线的体内转变模子，并进行靶向代谢酶基因的体内CRISPR遗传筛选。（图片起原：谋划团队提供）

最终，谋划东谈主员发现了多个促转变代谢基因，举例编码烟酰胺核苷酸腺苷酸Q10转变酶（NMNAT1）的基因是卵巢癌肝脏和肺脏转变的依赖性基因，指示该酶在卵巢癌腹腔转变和血脱手移中阐扬进击作用。

另一个引起谋划东谈主员温煦的是编码ACSL4的基因，在肺特异性转变中不成或缺。ACSL4是一种调控铁归天及PUFA代谢的酶，特异性催化不蹧跶脂肪酸转变为脂酰辅酶A，参与不蹧跶磷脂的合成及脂肪酸的氧化，撑捏细胞的高膜流动性和生物能量供应。进一步谋划裸露，ACSL4通过增强卵巢癌细胞的细胞膜流动性和搬动才气，促进癌细胞穿过血管壁，在肺履行中更好地定植。

值得一提的是，除了卵巢癌外，谋划东谈主员在肝癌肺转变模子中也考据了ACSL4有促血管外渗作用，指示在其他癌症转变经由中的功能普适性。

▲ACSL4通过增强细胞膜的流动性和促进搬动，在血脱手移中阐扬进击作用（图片起原：参考费力[1]）

跟着这些肿瘤细胞晋升血管外渗并闲居扩散，其中富含的高不蹧跶脂质很可能也为转变灶后续的助长提供了养分。针对肿瘤的这一代谢特征，谋划东谈主员找到了阻碍肿瘤转变的打破口。

把柄CRISRP遗传筛选的放置，谋划东谈主员再行比较分析了体内各个位置和脏器助长的肿瘤和移植前肿瘤细胞中的sgRNA丰采，发现由ECI1和ECH1等基因介导的不蹧跶脂肪酸β-氧化通路在调控肿瘤体内助长经由中阐扬进击作用。

作家指出，蹧跶脂肪酸在经度日化之后相似不错径直通过线粒体中的β-氧化通路产生乙酰辅酶A和截短两个碳的脂酰分子，并通过此反映的轮回而迟缓被降解，但是不蹧跶脂肪酸由于C=C双键的存在，β-氧化会在进行到围聚双键时被阻断，进而需要通过相应的异构酶、水合酶和脱氢酶来达成对双键的移位，确保β-氧化或者无间进行。本次筛选中所得到的ECI1和ECH1等代谢酶恰是不蹧跶脂肪酸这一特征反映中的关节催化酶。

具有高转变才气的肿瘤细胞在体内助长经由中出现对不蹧跶脂肪酸β-氧化通路的特征性依赖，意味着阻碍ECI1/ECH1的活性给克制转变瘤创造了契机。

▲比较移植后肿瘤和移植前肿瘤细胞中的sgRNA丰采，武断对肿瘤体内助长有孝敬的基因，裸露ECI1和ECH1等基因调控的不蹧跶脂肪酸β-氧化通路对肿瘤助长有进击作用（图片起原：谋划团队提供）

谋划东谈主员在多种肿瘤转变模子中聚会敲除了不蹧跶脂质代谢通路中的ACSL4和ECH1，这一计谋同期阻碍了肿瘤细胞在远端器官的定植和助长，告捷放置了肿瘤细胞合座的血脱手移包袱。

▲在多种转变模子中聚会阻碍ACSL4和ECH1更权贵地阻碍了肿瘤细胞的转变（图片起原：谋划团队提供）

发布于：北京市